Phần 2 của Vượt Ngục bắt đầu sau tám giờ kể từ khi các tù nhân trốn thoát, tập trung vào từng nhân vật chính trong nhóm vượt ngục. Các tù nhân đã phân tán, mỗi người một hướng để chạy trốn và ẩn náu khắp nơi trên đất nước, trong khi lực lượng chức năng không ngừng truy đuổi họ vì nhiều lý do khác nhau.
Brad Bellick, cựu quản giáo phim lồng tiếng của trại giam, sau khi bị sa thải, đã tham gia vào cuộc truy lùng với hy vọng nhận được phần thưởng lớn. Một số thành viên trong nhóm vượt ngục quyết định liên kết với nhau để cùng tìm kiếm một khoản tiền lớn đã được cất giấu từ lâu bởi một tù nhân khác.
Alexander Mahone, một đặc vụ liên bang, được giao nhiệm vụ truy tìm và bắt giữ tám tên tù vượt ngục. Tuy nhiên, hắn bị phát hiện đang làm việc cho Hội Đồng Hành, một tổ chức có mục đích tiêu diệt tám tên tù nhân này. Cuộc rượt đuổi giữa những kẻ vượt ngục và các lực lượng phim mới cập nhật chức năng trở nên căng thẳng hơn bao giờ hết, khi từng bước đi của họ đều bị theo dõi và kiểm soát.
Các tù nhân không chỉ phải đối mặt với sự truy đuổi của cảnh sát mà còn phải đấu tranh với những mối nguy hiểm từ chính những người mà họ đã từng tin tưởng. Mỗi nhân vật trong Vượt Ngục (Phần 2) đều mang trong mình những bí mật và động lực riêng, khiến cho câu chuyện trở nên hấp dẫn và kịch tính hơn.
Liệu họ có thể thoát khỏi sự truy đuổi này và tìm được tự do hay không? Những câu hỏi này sẽ được giải đáp trong những tập tiếp theo của bộ phim.